A karbamidciklus idült zavarai (UCD-k) – kiváltó okok és klinikai megjelenés1

  • A karbamidciklus idült zavarai (UCD-k) rendkívül ritka, súlyos és életveszélyes rendellenességek, amelyek a karbamidciklusban részt vevő, az ammóniát húgysavvá alakító valamely enzim vagy transzporter örökölt hiányát takarják

 

  • Az enzimek vagy transzporterek hiánya vagy súlyos diszfunkciója az ammónia toxikus mennyiségű felhalmozódásához vezet az érintett betegek véráramában vagy agyában
 
  • Hat különböző típusú UCD-t különböztetünk meg a karbamidciklusban részt vevő enzimek alapján:
    • NAGS – N-acetil-glutamát-szintáz hiány*
    • CPS 1 – karbamoil-foszfát-szintetáz I hiány
    • OTC – ornitin-karbamoil-transzferáz hiány
    • ASS – argininoszukcinát-szintetáz hiány, más nevén 1-es típusú citrullinaemia
    • ASL – argininoszukcinát-liáz hiány, más nevén arginoszukcinát aciduria
    • ARG – argináz hiány
 
  • UCD-ként tartják számon két enzimtranszporter hiányát is:
    • HHH – ornitin-transzlokáz hiány, más néven hyperammonaemia-hyperornitinaemia-homocitrullinaemia szindróma
    • CTLN2 – citrin vagy 2-es típusú citrullinaemia hiány*
 
  • Bár genetikailag eltérőek, az UCD-k fontos közös jellemzőkkel rendelkeznek, ezért jellemzően egy csoportként kezelendőek
 
  • Az UCD-k 35 000 emberből hozzávetőleg 1-et érintenek, a tünetek egyénenként változóak lehetnek, és különböző életkorban jelenhetnek meg
 

* Vegye figyelembe, hogy a RAVICTI nem rendelkezik engedéllyel a NAGS és CTLN2 kezelésére

Karbamid ciklus

6 Enzim

NAGS = N-acetil-glutamát-szintáz
CPS1 = karbamoil-foszfát-szintetáz I
OTC = ornitin-karbamoil-transzferáz
ASS = argininoszikcinát-szintetáz
ASL = argininoszukcinát-liáz
ARG = argináz

1 Hordozó
ORNT1 = ornitin/citrullin antiporter

Az ammóniaszint és a klinikai tünetek közti összefüggés

  • Az ammóniaszint növekedése hozzájárul a jellemző tünetek kialakulásához, ami kezelés nélkül hyperammonaemiás krízishez vezet.1,2
  • Az érintett újszülöttek korai jelei nem specifikusak, azonban gyorsan eljuthatnak a kómáig és a halálig.3,4
  • A krónikus hyperammonaemia hatása lehet enyhe és nem specifikus, ami elrejtheti az UCD-k progresszív kockázatait.3,5,6
  • A betegség megjelenésekori életkortól függetlenül minden UCD-vel diagnosztizált beteg esetén fennál a súlyos neurológiai következmények és a korai elhalálozás veszélye.4,6

Ammónia

(µmol/l) 

>250

ULN felett

ULN

    

Lehetséges tünet(ek)

Hyperammonaemiás kóma

  • Kóma

  • Agyi oedema

  • Pszichiátriai tünetek (hallucináció, paranoia, mánia)

  • Aluszékonyság

  • Levertség

  • Hányás

  • Progresszív rossz étvágy

Enyhe tünetek

Normálérték

ULN = Upper Limit of Normal. ULN is individually defined for each hospital laboratory.
In the Ravicti clinical trials the ULN was defined as 35 μmol/l.7 

Ammonia (NH3)

(umol/l)

>250

61-200

36-60

≤35

(ug/dl)

>450

110-360

65-108

≤63

    

>450

Potential symptom(s)

Hyperammonaemic coma

  • Coma

  • Cerebral oedema

  • Vomiting

  • Disorientation

  • Somnolence

  • Lethargy

  • Irritability

  • Anorexia

Subclinical hyperammonaemia

Normal

Az ammóniaszint növekedésének következményei megjósolhatatlanok

  • Az ammóniaszint 10-szeres mértékben változhat a nap során.8
  • A hyperammonaemiát normál életesemények is kiválthatják,
    mint a betegség, az alkoholfogyasztás, a terhesség, a műtétek és a balesetek.9-10
 

A karbamidciklus rendellenességeinek idült zavarainak kezelése

Az UCD-k tartós kezelésének célja, hogy az ammónia szintjét biztonságos szinten tartsa a véráramban, stabilizálja az emésztést, megszűntesse a krónikus komplikációkat, valamint normális fejlődést és növekedést érjen el.11 A hosszú távú kezelés az étkezéssel bevitt protein csökkentését, gyógyszereket (pl. ammónia-megkötők), az esszenciális aminosavak, vitaminok és nyomelemek pótlását tartalmazza. Egyes betegek esetén kiegészítő kezelésként alkalmazható dialízis vagy májátültetés.11 A RAVICTI® (glicerin-fenilbutirát) ammónia-megkötő kezelés, amely bármely életkorban alkalmazható UCD-kkel diagnosztizált betegeknél, célja, hogy lehetővé tegye a könnyű szedést és a kezelés betartását.7,12

További információk a RAVICTI-ről

Referencia:
1. Summar M, Tuchman M. J Pediatr. 2001;138(1):6–10.
2. Häberle J et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39.
3. Ah Mew N et al. In: Pagon RA, et al, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/. Utolsó letöltés: 2020-10-21.
4. Cohn RM et al. Clin Pediatr (Phila). 2004;43:683-689.
5. Gropman AL et al. Metab Brain Dis. 2013;28:269–275.
6. Häberle J et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32.
7. Diaz GA et al. Hepatology. 2013;57(6):2171–2179.
8. Mokhtarani M et al. Mol Genet Metab. 2012;107:308–314.
9. Summar ML et al. Acta Paediatr. 2008;97:1420–1425.
10. McGuire PJ et al. J Pediatr. 2013;163:1705–1710.
11. Häberle Jz, McCandless S. Orphan drugs in development for UCDs, Orphan Drugs Research and Reviews 2014.
12. Summary of Product Characteristics RAVICTI.